Investigadores han propuesto una nueva hipótesis sobre la etiología del autismo, sugiriendo un modelo mixto epigenético-genético y mixto de novo-heredado (MEGDH). La hipótesis, y la evidencia para apoyarla, fueron publicadas el 8 de septiembre de 2004 en la edición en red (online) del American Journal of Medical Genetics Part A, y está disponible vía Wiley InterScience en http://www.interscience.wiley.com/journal/ajmg.
El papel de la genética en el autismo se considera significativo ya que los estudios de gemelos han mostrado que los gemelos idénticos, que tienen el mismo ADN, tienen mayor probabilidad de compartir el diagnóstico que los gemelos fraternos (los cuales comparten sólo el 50% del ADN, como cualquier par de hermanos). Sin embargo, los expertos aún no han identificado los componentes genéticos específicos relacionados con el autismo, y muchos expertos creen que múltiples genes están implicados.
Un grupo de investigadores, dirigido por Yong-hui del Baylor College of Medicine en Houston, propone que la mayoría de los casos de autismo pueden ser explicados por un modelo complejo de malfunción genética que puede incluir o no una alteración en la secuencia del ADN. Cuando la secuencia de ADN está intacta, los investigadores creen que la expresión del gen puede ser defectuosa. Sugieren que algunos de estos factores genéticos son heredados, y que otros ocurren de novo (o sea que aparecen por primera vez) en los genes de la persona con autismo. En este estudio ellos formulan una hipótesis de cinco partes sobre la etiología del autismo:
Basados en la evidencia de los efectos del padre de (cuando los efectos de una anomalía genética varían según el padre del son heredados), proponen que en la etiología del autismo hay un componente (relacionado con la expresión del gen, no con su secuencia) mayor, tiene que ver con la imprimación genética (la imprimación genética es el genético que explica que los efectos de ciertos genes varíen según si heredados del padre o de la madre).
Sugieren que los factores epigenéticos y genéticos tanto de novo como heredados) causan el autismo a través de una regulación de dos o más genes principales, uno de los cuales está localizado en cromosoma 15q11-q13. El gen responsable del síndrome de Angelman – que la E6-AP ubicuitina-proteína ligasa (UBE3A) – es el mejor candidato en región.
Proponen que la regulación defectuosa de la UBE3A incluye una combinación de expresión excesiva, silenciamiento del gen o expresión deficiente de las tres isoformas potenciales de E6-AP.
Creen que los datos de gemelos en el autismo se explican por defectos de novo (epigenéticos o genéticos) que surgen en las células germinales o en el embrión antes de la gemelación.
Conjeturan que uno o más genes adicionales cuya función afecta el papel de la UBE3A probablemente participa con el gen Angelman en un modelo de herencia oligogénica.
Los investigadores revisaron la evidencia disponible y realizaron sus propias investigaciones para poner a prueba elementos de su hipótesis. Por ejemplo, con evidencia de que la herencia materna, pero no paterna, de material extra del cromosoma 15 causa autismo en un número pequeño de casos, los investigadores sugieren que este cromosoma, y más específicamente el gen del síndrome de Angelman en esta región, ejerce un papel mayor en el autismo de lo que se considera en la actualidad. Ellos también anotan la diferencia en los efectos de un gen según el padre que lo transmita, lo cual sugiere fuertemente un efecto epigenético llamado imprimación genómica.
Los autores no aducen que sus datos prueban los componentes de la hipótesis oligogénica. Dicen, más bien, que su modelo en general es compatible con los datos existentes, presenta algunas perspectivas nuevas para el autismo, y puede ser puesto a prueba de diferentes maneras.
"Creemos que es altamente probable que este modelo se aplique a un pequeño número de casos de autismo", dicen los autores, "pero más importante y de manera más especulativa, proponemos que el modelo explicará la mayoría de los casos de autismo."
El modelo oligogénico no descarta por completo una influencia ambiental en el autismo. "El componente epigenético del modelo oligogénico puede ser considerado en el contexto de posibles factores ambientales que afectan el riesgo de defectos de imprimación de novo. Factores no genéticos podrían afectar el riesgo de una forma epigenética de autismo", concluyen los autores.
Si el modelo MEGDH es correcto para el autismo, podría ser relevante para otros trastornos, tales como la esquizofrenia o el trastorno afectivo bipolar que claramente tienen un componente genético pero que se han resistido a ser comprendidos a pesar de que ya fue completado el proyecto del genoma humano.
Jiang YH, Sahoo T, Michaelis RC, Bercovich D, Bressler J, Kashork CD, Liu Q, Shaffer LG, Schroer RJ, Stockton DW, Spielman RS, Stevenson RE, Beaudet AL. A mixed epigenetic/genetic model for oligogenic inheritance of autism with a limited role for UBE3A. Am J Med Genet 2004; 131A:1-10.
Esta noticia fue adaptada de un comunicado emitido por John Wiley & Sons, Inc.
El papel de la genética en el autismo se considera significativo ya que los estudios de gemelos han mostrado que los gemelos idénticos, que tienen el mismo ADN, tienen mayor probabilidad de compartir el diagnóstico que los gemelos fraternos (los cuales comparten sólo el 50% del ADN, como cualquier par de hermanos). Sin embargo, los expertos aún no han identificado los componentes genéticos específicos relacionados con el autismo, y muchos expertos creen que múltiples genes están implicados.
Un grupo de investigadores, dirigido por Yong-hui del Baylor College of Medicine en Houston, propone que la mayoría de los casos de autismo pueden ser explicados por un modelo complejo de malfunción genética que puede incluir o no una alteración en la secuencia del ADN. Cuando la secuencia de ADN está intacta, los investigadores creen que la expresión del gen puede ser defectuosa. Sugieren que algunos de estos factores genéticos son heredados, y que otros ocurren de novo (o sea que aparecen por primera vez) en los genes de la persona con autismo. En este estudio ellos formulan una hipótesis de cinco partes sobre la etiología del autismo:
Basados en la evidencia de los efectos del padre de (cuando los efectos de una anomalía genética varían según el padre del son heredados), proponen que en la etiología del autismo hay un componente (relacionado con la expresión del gen, no con su secuencia) mayor, tiene que ver con la imprimación genética (la imprimación genética es el genético que explica que los efectos de ciertos genes varíen según si heredados del padre o de la madre).
Sugieren que los factores epigenéticos y genéticos tanto de novo como heredados) causan el autismo a través de una regulación de dos o más genes principales, uno de los cuales está localizado en cromosoma 15q11-q13. El gen responsable del síndrome de Angelman – que la E6-AP ubicuitina-proteína ligasa (UBE3A) – es el mejor candidato en región.
Proponen que la regulación defectuosa de la UBE3A incluye una combinación de expresión excesiva, silenciamiento del gen o expresión deficiente de las tres isoformas potenciales de E6-AP.
Creen que los datos de gemelos en el autismo se explican por defectos de novo (epigenéticos o genéticos) que surgen en las células germinales o en el embrión antes de la gemelación.
Conjeturan que uno o más genes adicionales cuya función afecta el papel de la UBE3A probablemente participa con el gen Angelman en un modelo de herencia oligogénica.
Los investigadores revisaron la evidencia disponible y realizaron sus propias investigaciones para poner a prueba elementos de su hipótesis. Por ejemplo, con evidencia de que la herencia materna, pero no paterna, de material extra del cromosoma 15 causa autismo en un número pequeño de casos, los investigadores sugieren que este cromosoma, y más específicamente el gen del síndrome de Angelman en esta región, ejerce un papel mayor en el autismo de lo que se considera en la actualidad. Ellos también anotan la diferencia en los efectos de un gen según el padre que lo transmita, lo cual sugiere fuertemente un efecto epigenético llamado imprimación genómica.
Los autores no aducen que sus datos prueban los componentes de la hipótesis oligogénica. Dicen, más bien, que su modelo en general es compatible con los datos existentes, presenta algunas perspectivas nuevas para el autismo, y puede ser puesto a prueba de diferentes maneras.
"Creemos que es altamente probable que este modelo se aplique a un pequeño número de casos de autismo", dicen los autores, "pero más importante y de manera más especulativa, proponemos que el modelo explicará la mayoría de los casos de autismo."
El modelo oligogénico no descarta por completo una influencia ambiental en el autismo. "El componente epigenético del modelo oligogénico puede ser considerado en el contexto de posibles factores ambientales que afectan el riesgo de defectos de imprimación de novo. Factores no genéticos podrían afectar el riesgo de una forma epigenética de autismo", concluyen los autores.
Si el modelo MEGDH es correcto para el autismo, podría ser relevante para otros trastornos, tales como la esquizofrenia o el trastorno afectivo bipolar que claramente tienen un componente genético pero que se han resistido a ser comprendidos a pesar de que ya fue completado el proyecto del genoma humano.
Jiang YH, Sahoo T, Michaelis RC, Bercovich D, Bressler J, Kashork CD, Liu Q, Shaffer LG, Schroer RJ, Stockton DW, Spielman RS, Stevenson RE, Beaudet AL. A mixed epigenetic/genetic model for oligogenic inheritance of autism with a limited role for UBE3A. Am J Med Genet 2004; 131A:1-10.
Esta noticia fue adaptada de un comunicado emitido por John Wiley & Sons, Inc.
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